ポリマーミセルからの酪酸塩の腸内放出によるマウスのピーナッツアレルギーと大腸炎の治療

Jan 07, 2024

Nature Biomedical Engineering volume 7、pages 38–55 (2023)この記事を引用

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マイクロバイオームは宿主の免疫を調節し、微生物や食物由来の抗原が豊富な腸内での耐性の維持を助けます。 しかし、現代の食生活要因と抗生物質の過剰使用は、酪酸を産生するクロストリジウム菌を含む有益な分類群の減少に関連する食物アレルギー、炎症性腸疾患、その他の非伝染性慢性疾患の発生率の上昇に寄与しています。 今回我々は、腸管のさまざまな領域で酪酸を放出する中性および負電荷のポリマーミセルを胃内に送達すると、大腸炎およびピーナッツアレルギーのマウスモデルにおいてバリア保護反応を回復させることを示す。 酪酸放出ミセルによる治療は、クロストリジウム クラスター XIVa 内の酪酸生成分類群の存在量を増加させ、ピーナッツ攻撃に対するアナフィラキシー反応からマウスを保護し、大腸炎の T 細胞転移モデルにおける疾患の重症度を軽減しました。 酪酸放出ミセルは、微生物および粘膜の恒常性を回復することにより、アレルギー性疾患および炎症性疾患の治療における抗原非依存性のアプローチとして機能する可能性があります。

腸内微生物叢は、粘膜と全身の健康の両方に多くの影響を与えます1、2、3。 細菌が粘膜のホメオスタシスを調節する機構の多くは不明のままですが、短鎖脂肪酸（SCFA）、特に酪酸塩は免疫調節分子としてよく研究されています4,5。 酪酸塩は、食物繊維の発酵を通じて腸内細菌の一部によって生成されます6。 酪酸生成細菌の存在量の減少は、食物アレルギー、喘息、炎症性腸疾患 (IBD) およびその他の非伝染性慢性疾患 (NCCD) のヒトコホートで観察されています 7、8、9、10、11、12、13。 しかし、酪酸塩を小腸（食物抗原が吸収される場所）および大腸（ほとんどの共生細菌が存在する場所）に経口送達することは課題であった。

酪酸塩は、たとえ腸溶性コーティングやカプセル化が施されていても、悪臭と持続性のある臭いと味を持っています。 ナトリウム塩として経口投与された酪酸塩は、治療効果が得られる腸の部分には吸収されず、代謝が速すぎて薬理効果を維持できません 14。 酪酸塩の治療効果を実証したマウスモデルにおけるこれまでの研究は、高濃度の酪酸塩への任意曝露（飲料水中の mM 量を数週間）に依存するか、またはブチリル化デンプンを利用していました 15、16、17、18、19、20、21。 ヒトへの臨床試験では、酪酸塩の直腸内送達は大腸炎の治療に中程度の効果がありますが、好ましい投与経路ではありません 22。 下部消化管（GI）管のアレルギー性疾患や炎症性疾患を治療するために酪酸塩の潜在的な治療効果を臨床的に活用するには、より制御された実用的な送達戦略が必要です。 この問題に対処するために、私たちは、コアに高含有量の酪酸を保持する水懸濁性ミセルを形成できるブロック共重合体を設計しました。 これらのポリマー配合物は酪酸塩の匂いと味をマスクし、ミセルが消化管を通過する際に時間の経過とともに有効成分（酪酸塩）を放出するキャリアとして機能します。 それらは懸濁液として製剤化および投与できるため、多数の錠剤を必要とせずに高用量が可能になります。 我々は 2 つの新規ポリマーを開発しました。1 つは主に回腸で酪酸を放出する中性電荷を持つポリマー (NtL-ButM)、もう 1 つは主に盲腸で酪酸を放出する負電荷を持つポリマー (Neg-ButM) です。 このミセルシステムにより、酪酸をその生物学的作用部位に送達し、経口投与の既存の制限を克服することができます。 酪酸塩は、遠位消化管内のクロストリジウム属の特定のメンバーによって生成され、結腸上皮細胞にとって好ましいエネルギー基質です5。 低酸素誘導因子を安定化することで腸のバリア機能を強化し、上皮の密着結合を維持します23。 酪酸はその免疫調節機能を媒介するために、特定の G タンパク質共役受容体を介したシグナル伝達を介して、またはヒストン脱アセチラーゼ活性 (HDAC) の阻害剤として作用します 24。 SCFA による HDAC 阻害は、結腸制御性 T (Treg) 細胞の分化を促進します 17、18、19。 酪酸塩にはバリア免疫を調節する能力があるため、食物アレルギーや大腸炎などの腸の炎症性疾患の理想的な薬剤候補となります。