ナノ医療の有効成分と賦形剤の議論

Jun 11, 2023

Nature Nanotechnology volume 18、pages 692–695 (2023)この記事を引用

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ナノメディシンは、通常は賦形剤とみなされてきた成分が有効成分の一部とみなされ得る複雑な薬剤です。 ナノ医療の有効成分と賦形剤の区別は、規制当局の審査と製品開発に重要な影響を及ぼします。 最近のリボ核酸 (RNA) ベースの脂質ナノ粒子のレビューにおける相違点は、このテーマに関するさらなる規制の調整の必要性を浮き彫りにしています。

ナノ医療分野では、概念実証から臨床試験への製剤の移行が着実に増加しています1、2。 ナノ製剤化された薬剤の証明された能力には、従来の対応物と比較した場合の薬物動態の強化 (たとえば、半減期の延長) や毒性プロファイルの減少などが含まれます。 最近の医薬品承認により、この成功は、新型コロナウイルス感染症ワクチンの mRNA 脂質ナノ粒子 (LNP) などの新規化合物の製剤にまで拡大されました 3。 これらの医薬品の開発者は前臨床段階に入ると、自社の製品に最も適切な規制戦略を策定することに注意を向けます。 この取り組みを支援するために、米国食品医薬品局 (FDA) と欧州医薬品庁 (EMA) の両方が役立つガイドラインを作成しました。 これらの文書は、特にナノ医療に関連するものを含め、医薬品開発者に臨床試験と最終的な製品承認に向けた適切な規制経路を選択するためのフレームワークを提供します。 関連する経路により、規制審査に必要なデータの種類と量が決定されます。 たとえば、新薬は第 I 相から第 III 相までの完全な臨床試験を必要とする可能性が高く、一方、既存薬のナノ製剤は短縮/簡略レビューまたはジェネリック製剤としての資格を得る可能性があります 4,5。

これらの経路をもう少し深く調査すると、ナノメディシン医薬品の開発者はすぐに、レギュラトリー・サイエンスで進行中の議論に直面することになります。 つまり、ナノ医療の有効成分と賦形剤の定義をめぐる曖昧さです。 私たちはここで、この議論が規制用語に関する微妙な議論をはるかに超えたものであり、むしろ製品開発や規制書類の準備とレビューに重大な影響を与えることを主張します。

承認されたナノ医薬品の大部分は、脂質、ポリマー、炭水化物などの不活性成分（賦形剤）でできたナノ粒子ビヒクルにカプセル化または組み込まれた活性成分で構成されています。 米国連邦規則集（21 CFR）のタイトル 21 および欧州議会および欧州理事会の指令 2001/83/EC（欧州委員会指令 2011/62/EU により修正）によれば、活性物質/活性成分という用語は、賦形剤/不活性成分には正式な定義があります (表 1)。

この記事では、(活性)原薬と活性成分という用語を同じ意味で使用します。 ナノマテリアルを含む製品に関する FDA のガイダンス文書 6 では、賦形剤の定義は次のように拡張されています。 ）意図された用量で投与されるが、生成物の送達を改善するように作用する可能性がある（例えば、原薬の吸収の促進または放出の制御）。 場合によっては、賦形剤（ポリマー、標的化剤、コーティング剤、脂質など）も、構造を組み立てたり、より複雑なナノマテリアルを安定化させるためのマトリックスとして使用されます。」

ここに、ナノ医療の賦形剤と有効成分の分類の間に曖昧さが存在します。 すなわち、賦形剤の定義には、治療効果を発揮する成分は含まれない。 しかし、ナノ医薬品の場合、ナノ粒子のすべての成分が最終医薬品の有効性と安全性プロファイルに寄与します。 たとえば、ドキソルビシンのリポソーム製剤は、従来の薬剤（アドリアマイシン）と比較して心毒性が減少しており 7、mRNA LNP 内の脂質はエンドソーム脱出を助け、その後の有効性において重要な役割を果たします 8。 したがって、ナノ粒子に組み込まれた場合、有効成分の特性が異なる可能性があり、体内の挙動の変化につながる可能性があります9。